С середины 1530-х гг. более четверти века мир царил на Полоцкой земле. Московское государство и Великое княжество Литовское, в достаточной мере испытав силы друг друга в предшествующие пятьдесят лет, долгое время избегали серьезных конфликтов. Внешнеполитические приоритеты Москвы переместились на восток: основные силы брошены были на борьбу с Казанью, Астраханью и Крымом. С 1558 г. московский государь был занят войной в Ливонии. Но именно столкновение интересов Московского и Польско-Литовского государств на ливонском театре военных действий подготовило почву для новой кровопролитной войны между ними. В результате Северная Белоруссия в 1560-х гг. становится районом интенсивного ведения боевых действий, жестоких битв с участием армий, насчитывавших десятки и сотни тысяч человек.
Время для полоцкого похода было избрано весьма удачно. В XV-XVII вв. московско-литовский рубеж находился в состоянии непрекращающейся полувойны, и удивительным было, скорее не начало настоящей войны, а затянувшееся мирное время. Два чрезвычайно мощных государства в бесконечном территориальном споре руководствовались не столько абстрактными интересами, сколько конкретными возможностями нанесения эффективного удара по противнику. Вопросы религии, национальности, исторической справедливости — потом. Прежде всего с той стороны была многочисленная, небогатая и потому алчная шляхта, а с этой — такой же небогатый и алчный и не менее воинственный «средний служилый класс», по терминологии Хелли. Поэтому в начале всех начал: удачно напасть, разорить, обогатиться, по возможности закрепить за собой занятую территорию. С этой точки зрения понятен выбор Полоцка в качестве объекта для нанесения удара: Полоцк был богат, многолюден, имел большой торгово-ремесленный посад. В XVI в. это был крупнейший город на территории современной Белоруссии, т.е. Иван IV и его армия могли рассчитывать на огромную добычу, как, в сущности, и произошло. Помимо этого взятие Полоцка давало целый ряд дополнительных выгод, прекрасно охарактеризованных Одерборном: «[Иван] Васильевич в высшей степени жаждал захватить этот город по причине важного его положения, славы и величия, богатств, возможности безо всяких затрат содержать в нем войско, и, наконец, благоприятного случая совершать нападения глубже в литовские земли и осуществлять из Полоцка управление на большой территории…» Действительно, как заметила А.Л. Хорошкевич, вся Ливонская война велась «под лозунгом овладения наследием, якобы оставленным Августом-кесарем своему далекому потомку Рюриковичу». Иван IV считал Ливонию и тем более западнорусские земли своим владением по праву. И слава Полоцка, центра древнего княжения, как нельзя более привлекала царя. С другой стороны, Полоцк нависал над южным флангом русской группировки в Ливонии, и впоследствии Стефан Баторий в первом своем походе против Московского государства опять-таки направил усилия на отвоевание Полоцка с целью создать угрозу отсечения Ливонии от внутренних районов России.
